VP1 Experimentální neurobiologie – Aktuálně řešené granty a projekty

NÁRODNÍ PROGRAMY (MIMO OPERAČNÍ PROGRAMY)

Grantová agentura ČR

Elektromagnetické modely zvířecích mozků (18-16218S)
Řešitel: MUDr. Tomáš Páleníček, Ph.D.
Hlavní příjemce: Vysoké učení technické v Brně (prof. Dr. Ing. Zbyněk Raida)
Spolupříjemce: NUDZ
Doba řešení: 1.1.2018–30.6.2021
Rozpočet celkem: 7 240 000 Kč
Rozpočet NUDZ: 3 811 000 Kč
Anotace: Projekt je zaměřen na základní výzkum robustních metod identifikace zdrojových proudů v mozcích zvířat. Unikátnost metod spočívá ve vzájemném kombinování kvazi-statických a vlnových přístupů k numerickému modelování, využití 3D tisků a agarových želatin k vytváření fyzických modelů. Vytvořené modely umožňují spolehlivou kalibraci inverzních řešičů, které z potenciálů změřených na povrchu mozku určují velikost a směr zdrojových proudů. Znalost proudů je důležitá pro neurologický výzkum.

Agentura pro zdravotnický výzkum ČR

Psilocybin versus ketamin – strategie rychlé antidepresivní odpovědi u deprese rezistentní k léčbě (NU21-04-00307)
Řešitel: MUDr. Tomáš Páleníček, Ph.D.
Hlavní příjemce: NUDZ
Spolupříjemce: VŠCHT, Fakulta potravinářské a biochemické technologie
Doba řešení: 1.5.2021–31.12.2024
Rozpočet celkem: 12 699 000 Kč
Rozpočet NUDZ: 10 223 000 Kč
Anotace: Deprese je celosvětově 4 nejčastější příčinou invalidity, 20–30 % pacientů je rezistentní k standardní léčbě (treatment resistant depression, TRD). Unikátní rychlý nástup antidepresivního účinku u subanestetických/psychedelických dávek disociativního anestetika ketaminu je na základě několika metaanalýz potvrzen i u TRD, nicméně se většinou neudrží déle než 7–10 dní. Recentní studie se serotonergními psychedeliky psilocybinem a ayahuaskou popisují významný antidepresivní potenciál těchto látek u TRD. Na rozdíl od ketaminu však tyto účinky přetrvávají mnohem déle, v řádu týdnů až měsíců. Přestože aktuálně probíhají dvě velké multicentrické studie s psilocybinem u deprese a jedna srovnávající efekt oproti citalopramu, přímé srovnání těchto dvou strategií léčby s rychlým nástupem účinku neexistuje. Naším hlavním cílem je u pacientů s TRD srovnat antidepresivní účinky psilocybinu a ketaminu oproti antidepresivně neaktivní látce midazolamu. Jako primární cíl bude hodnocen antidepresivní efekt na škále MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) po 24 hodinách po sezení s látkami, klíčovými sekundárními cíli jsou pak sledování délky trvání antidepresivního účinku, počet odpovědí a remisí a doba do zahájení standardní antidepresivní léčby po dobu 3 měsíců od podání studijní medikace. Explorativní část studie si klade za cíle sledovat změny ve funkčních stavech mozku pomocí simultánní EEG/fMRI měření, kdy bude srovnáván stav před zahájením léčby versus 1 den a 1 týden po podání studijní medikace. Na základě literárních údajů a recentních dat od zdravých dobrovolníků, kteří participovali v naší studii s psilocybinem, budeme korelovat antidepresivní účinky látek (měřeny pomocí psychometrických škál a reakcemi na emočně salientní stimuly pomocí eye trackeru) s parametry entropie a funkční konektivity. Nakonec budeme hodnotit roli plazmatických neurobiologických biomarkerů deprese (BDNF, prolaktin, ACTH a oxytocin).

Vztahy mezi střevní mikrobiotou a mozkovými funkcemi: implikace pro metabolom a metabolický syndrom u schizofrenie (17-31852A)
Řešitel: MUDr. Tomáš Páleníček, Ph.D.
Hlavní příjemce: NUDZ
Spolupříjemci: Ústav živočišné fyziologie a genetiky AV ČR (RNDr. Kateřina Fliegerová, CSc.); Mikrobiologický ústav AV ČR
Doba řešení: 1.4.2017–31.12.2021
Rozpočet celkem: 13 553 000 Kč
Rozpočet NUDZ: 10 163 000 Kč
Anotace:Schizofrenie významně ovlivňuje kvalitu života pacientů. Nová antipsychotika terapii zkvalitňují, ale u řady pacientů je medikace spojena s rozvojem metabolického syndromu, včetně výrazné obezity. Jak metabolický syndrom, tak schizofrenie jsou nyní spojovány s poruchou metabolismu, změnami střevní mikroflóry, selháním střevní bariéry a mírným chronickým zánětem. A právě analýzou těchto mechanismů by mohlo být možné najít biomarkery vhodné pro identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem výskytu nežádoucích účinků terapie. Odběr materiálu (krev, moč a stolice) a hodnocení sledovaných údajů bude probíhat opakovaně, na začátku léčby a po několika měsících, kdy již bude patrné, zda se metabolický syndrom rozvinul. Navržený projekt posune znalosti o úloze mikrobiomu a metabolomu v predikci rozvoje metabolického syndromu, indukovaného antipsychotiky u první epizody schizofrenie, a mohl by být nástrojem pro zkvalitnění diagnostických a terapeutických metod. Pokusy na zvířecím modelu SCZ budou simulovat klinickou situaci detailní analýzou sledovaných parametrů.

Technologická agentura ČR

BrainTech: Inovativní technologie pro psychiatrii a klinické neurovědy (BrainTech) (TP01010062)
Řešitel: RNDr. Karel Valeš, Ph.D.
Hlavní příjemce: NUDZ
Doba řešení: 1.1.2020–31.12.2022
Rozpočet NUDZ: 14 970 000 Kč
Anotace: Projekt BrainTech si klade za cíl realizaci a rozvoj komplexního systému podpory konkrétních dílčích proof-of-conceptů v oblasti psychiatrie, stárnutí a klinických neurověd. Formou výběru dílčích projektů v oblastech digital health, telemedicícny a výzkumu a vývoje farmak dojde k rozvoji projektů s komerčním potenciálem a k akceleraci přenosu výsledků výzkumu a vývoje do aplikační sféry, jak v České republice, tak do zahraničí.
Podprojekt:
Ověření metody kvantifikace CBD a THC v doplňcích bohatých na CBD
Řešitel: Ing. Martin Kuchař, Ph.D.
Doba řešení: 1.9.2020–30.4.2022 
Rozpočet: 1 900 000 Kč

OPERAČNÍ PROGRAMY

OP Podnikání a inovace pro konkurenceschopnost

Využití metod průmyslové biotechnologie pro diferenciální diagnostiku neurologických onemocnění (CZ.01.1.02/0.0/0.0/17_176/0015497)
Řešitel: RNDr. Jan Říčný, CSc.
Hlavní příjemce: VIDIA spol. s r.o.
Spolupříjemce: NUDZ
Doba řešení: 1.7.2019–30.6.2022
Rozpočet celkem: 7 889 609 Kč
Rozpočet NUDZ: 1 510 942 Kč
Anotace: Cílem projektu je vývoj multiparametrické diagnostické soupravy a prototypů souprav na stanovení autoprotilátek proti vybraným antigenům, které se uplatní v diferenciální diagnostice, vyhodnocení průběhu onemocnění a odezvy na léčbu vybraných neurologických onemocnění – Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, frontotemporální neurodegenerace, Lewy’s body demence a vaskulární demence. Ač je problematika stárnutí populace stále naléhavější, v současnosti neexistují komerční soupravy na diagnostiku těchto neurodegenerací. Vyvinuté vysoce specifické testy vytvoří nový segment diagnostických souprav s uplatněním na globálním trhu.

MEZINÁRODNÍ PROJEKTY

Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy

Cílená deplece TRP-VR1 v nocicepčních modelech myší pro léčbu bolesti odolné vůči analgetikám (Inter Action LTAB19024)
Řešitel: Prof. Saak Victor Ovsepian, MD, PhD
Hlavní příjemce: NUDZ
Spolupříjemce: Technical University Munich and Helmholtz Zentrum Munich (Prof. Vasilis Ntziachristos) 
Doba řešení: 1.7.2019–31.12.2021
Rozpočet celkem: 90 000 eur
Rozpočet NUDZ: 1 200 000 Kč
Anotace české části: Čelíme naléhavé potřebě vyvinout účinná a dlouhodobě působící terapeutika pro léčbu chronické bolesti způsobené rezistencí na analgetika, včetně bolesti při rakovině. Projekt se bude zabývat aplikací nové genetické metodologie vyvinuté českým hlavním řešitelem pro depleci receptorů TRP-VR1 v trigeminálních nociceptorech, aby se zlepšilo řízení neuropatické a rakovinové bolesti rezistentní na léky u myších modelů. mu-p75 IgG cílený lentivirus kódující VR1 shRNA bude použit pro retro-axonální depleci TRP-VR1 kanálů pro odstranění bolesti v trigeminálních senzorických neuronech myší v primárních neuronálních kulturách a in vivo. Metody imunohistochemie, biochemie a konfokálního zobrazování budou použity pro ověření účinnosti a specificity deplece VR1 v trigeminálních nociceptorech. Snížená odpověď na bolest bude potvrzena použitím modelu indukovaného kapsaicinem u zvířat, jakož i specifických molekulárních odečtů, jako je exprese mGluR5 v membráně jádra neuronu a fosforylovaného ERK1/2, Arc/Arg3.1 a c-fos změny úrovně. Německému partnerovi budou dodány nové antinociceptivní cílené vektory pro jejich validaci v modelu nádorové bolesti, a to pomocí pokročilých metod pro zobrazování reakce na dermální bolest a mapování mozkové odpovědi na bolest u intaktních zvířat in vivo. 
Anotace bavorské části: Nedávno vyvinuté zobrazovací metody, jako je rastrová skenovací optoakustická mesoskopie (RSOM), budou využity pro detekci dermální nociceptivní reakce na kapsaicinem indukovanou bolest na periferii. Multispektrální optoakustická tomografie (MOST) na druhé straně bude použita pro mapování hemodynamické odezvy v mozku v reakci na nociceptivní vstupy u intaktních zvířat in vivo. Účinky cílené deplece antinociceptivního vektoru TRP-VR1 dodaného českým hlavním řešitelem budou testovány na modelech bolesti způsobených kapsaicinem, stejně jako na modelu nádorové bolesti u myší produkovaných štěpením subkutánně transplantovaných buněk pomocí UM-SCC-104 (lidský papilomavir-16-pozitivních buněk karcinomu hlavy a krku spinocelulárního karcinomu krku) do podkoží vnější plochy rostra (vnější čumák s hmatovými vousy) u myší. Antinociceptivní účinky cíleného VR1 v neuronech trigeminálního ganglia budou ověřeny metodou lokálního zobrazování kůže a globálního zobrazování mozku RSOM a MSOT in vivo. Výsledky těchto studií budou důkladně testovány oproti kontrolám a korelovány s údaji získanými českou hlavní výzkumnou skupinou za použití konvenčních imunohistochemických a mikroskopických metod.

Obnova motorických funkcí u Parkinsonovy choroby pomocí neinvazivní hybridní transkraniální neuromodulace (JPND-568-060)
Řešitel: Mgr. Grygoriy Tsenov, MSc., Ph.D.
Hlavní příjemce: NUDZ
Spolupříjemci: Robert Chen, University of Toronto, Canada; Marc Fournelle, Fraunhofer Gesellschaft, Germany
Nevzat G. Gençer, Middle East Technical University, Turkey; Walter Paulus, Ludwig Maximillians Universität München, Germany; Toygan Sönmez, Alvimedica Medical Technologies, Turkey
Doba řešení: 1.1.2021–31.12.2023
Rozpočet celkem: 1 464 661 eur
Rozpočet NUDZ: 359 262 eur
Vědecký abstrakt:
Deep Brain Stimulation (DBS) with electrode implants has been a success story in the treatment of Parkinson’s Disease (PD). This project will develop and apply noninvasive standalone and hybrid neuromodulation technology targeting basal ganglia to restore motor functions in PD with interference electrical fields and ultrasound (US). Two groups (Partners 2-3) will focus on patients, while the rest will pursue basic research and technology development. Non-invasive electrical stimulation: Partner 2 will apply electric temporal interference fields (TIF) induced by two high-frequency transcranial Alternating Current Stimulators (tACS) with shifted frequencies to activate the internal globus pallidus (GPi) by the resultant TIFs of lower (130 Hz) frequencies. The stimulation intensity will be optimized with modeling (Partner 5) and validated based on invasive recordings in patients during presurgical epilepsy evaluation, and in experimental rats (Coordinator-Partner 1 and 2). Clinical efficacy of TIF stimulation will be verified using Unified PD Rating Scale (UPDRS) scores and by recording well-defined excitability parameters of the motor cortex, via transcranial magnetic stimulation (TMS) (Motor Evoked Potentials, i.e. MEP, silent period, Short- Interval Intracortical Inhibition (SICI)) and others in PD patients and controls (Partner 2). Non-invasive highprecision US stimulation of basal ganglia using low-intensity focused US (LIFUS) will be investigated with a new, multichannel stimulator developed by Partner 4. The effects of LIFUS will be verified using UPDRS scores and by recording local field potentials from PD patients, targeting the subthalamic nucleus (STN) or GPi. Stimulation parameters will be optimized based on the clinical response, pathological β oscillations, and connectivity studies using fMRI (Partner3). The focus of Partner 2 will be primarily on pathophysiology in PD, while Partner 3 will conduct clinical efficacy studies. In exploratory, high-risk high-gain experiments, hybrid tACS and LIFUS will be applied by Partner 2, for testing synergistic effects. For this, the US frequencies will be reduced to ~150 kHz while the frequency of electrical stimulation will be increased to ~ 150 kHz to achieve an electroacoustic effect. Partner 5 will explore additive effects using a combination of various stimulation modalities (electric, magnetic, and LIFUS) along with realistic numerical models and tests in head phantoms, while the focus of Partner 6 is hardware development and adaptation of new hybrid systems for experimental use. The possible utility of an alternative neuro-stimulation based on Lorentz fields caused by interactions of LIFUS and magnetic fields will be also explored by Partner 5. The main focus of Partner 1 will be the mechanistic analysis of non-invasive neuro-modulation in rat brain and neurons in vitro, to define underlying electrochemical processes and circuit mechanisms. Safety margins and optimal operational range will be also defined by Partner 1, using functional and histochemical tests. By targeted activation of selected neurons with LIFUS, thermo and mechanosensitive effects will be dissected and assigned to specific channels expressed in neurons. Through an ingenious blend of innovative technologies and synergy of expertise, thus, for the first time, the most promising standalone and hybrid neuro-stimulation methods will be put to a rigorous trial, from cultured neurons in vitro, through animal experiments and clinical tests in PD patients. The non-invasive technologies described are expected to facilitate not only better management and restoration of motor functions in PD but to improve the understanding of underlying mechanisms and safety, for optimization and expatiated translation into routine medical practice.

Psilocybin Versus Ketamine – Fast Acting Antidepressant Strategies in Treatment-Resistant Depression (NU21-04-00307)
Investigator: MUDr. Tomáš Páleníček, Ph.D.
Principle investigator: NIMH
Co-investigator/Partner: University of Chemistry and Technology, Faculty of Food and Biochemical Technology
Duration: 1.5.2021–31.12.2024
Total budget: 12 699 000 CZK
Total budget NIMH: 10 223 000 CZK
Abstract: Depression is the 4 most common cause of disability worldwide, with 20-30% of patients fulfilling the criteria for treatment-resistant depression (TRD). The unique rapid onset of antidepressant effect with subanesthetic/psychedelic doses of the dissociative anesthetic ketamine in TRD has been confirmed based on several meta-analyzes, however, it usually does not last longer than 7-10 days. Recent studies with serotonergic psychedelics psilocybin and ayahuasca describe the significant antidepressant potential of these agents in TRD. However, unlike ketamine, these effects last much longer, in the order of weeks to months. Although two large multicenter trials with psilocybin in depression are currently underway and one comparing the effect versus citalopram, there is no direct comparison between the two treatment strategies with a rapid onset of action. Our main goal is to compare the antidepressant effects of psilocybin and ketamine in patients with TRD versus the antidepressant inactive substance midazolam. The primary endpoint will be the antidepressant effect on the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) 24 hours after treatment, the key secondary endpoints being the duration of antidepressant effect, the number of responses and remissions, and the time to standard antidepressant treatment during 3 months of observation. The exploratory part of the study aims to monitor changes in the functional brain states using simultaneous EEG/fMRI, before treatment versus 1 day and 1 week after. Based on literature data and recent data from healthy volunteers who participated in our study with psilocybin, we will correlate antidepressant effects of drugs (using psychometric scales and reactions to emotionally salient stimuli (eye tracker)) with entropy and functional connectivity measures. Finally we will explore the role of plasmatic neurobiological biomarkers in depression (BDNF, prolactin, ACTH and oxytocin).